Krankheitsentstehung

Abgesehen von einigen sekundären Parkinson-Syndromen, wo im Hintergrund der Symptomatik ein bekannter Auslöser der Krankheit steht, bleibt die Ursache der idiopathischen Parkinson-Krankheit, die den überwiegenden Teil der Parkinson-Erkrankungen ausmacht, heute noch unklar (idiopathisch = Ursache unbekannt).

Multifaktorielle Genese

Obwohl die strukturellen und biochemischen Vorgänge im Hintergrund der idiopathischen Parkinson-Krankheit in der Zwischenzeit hinreichend bekannt sind, wurde der endgültige Auslöser, also die Ursache des Zellschwundes in der Schwarzen Substanz trotz intensiver Forschung leider noch nicht gefunden. Die Forschungs­ergebnisse und die daraus entwickelten Entstehungstheorien legen aber nahe, dass es sich um eine Kombination mehrerer Faktoren handelt. Es wird angenommen, dass das Altern, verschiedene genetische Faktoren mit einer gestörten Entgiftungsfähigkeit des Gehirns und Stoffwechselfaktoren mit der Freisetzung von zellschädigenden Sauerstoffverbindungen (toxische freie Radikale) sowie Umweltfaktoren bei der Entstehung der Krankheit eine wichtige Rolle spielen. In der letzten Zeit werden auch autoimmune Einflüsse diskutiert.

Normale Alterung, beschleunigte Alterung

Der Mensch verliert im Laufe der Jahre auch normalerweise ständig Nervenzellen in der Schwarzen Substanz. Dieser Alterungsprozess läuft aber so langsam, dass die zur Entstehung der Parkinson-Symptome notwendige Grenze des Zellverlustes (wahrscheinlich ca. 50-80 Prozent) im Laufe der normalen Lebenserwartung nicht unterschritten wird. Dieser Alterungsprozess kann aber durch verschiedene Faktoren beschleunigt werden. Es ist auch möglich, dass infolge einer akuten Schädigung, also durch Verlust einer großen Anzahl der Nervenzellen, der normal weiterlaufende alterungsbedingte Zellschwund zur früheren Unterschreitung der oben genannten Grenze führt.

Genetische Faktoren (Erblichkeit)

In den meisten Fällen tritt die idiopathische Parkinson-Krankheit einzeln (= sporadisch) auf, ohne dass weitere Familienmitglieder betroffen sind. Nach statistischen Angaben liegt das Erkrankungsrisiko in der Normalbevölkerung bei den über 65-jährigen bei einem Prozent. Bei Verwandten eines Parkinson-Patienten ist dieses Risiko unwesentlich höher. Bei den seltenen erblichen Formen ist ein relativ frühes Erkrankungsalter zu finden, im Allgemeinen unter 50 Jahren. Bei einigen Formen sind ein noch jüngeres Erkrankungsalter und auch dystone Symptome (Verkrampfungen) charakteristisch. Bei der Ursachenforschung der Parkinson-Krankheit stehen aber neurogenetische Gesichtspunkte zunehmend im Mittelpunkt. Es wäre nach jetzigem Kenntnisstand jedoch falsch, von einer ?Erbkrankheit? im eigentlichen Sinne zu sprechen. Bei einer seltenen Form der Krankheit, bei der so genannten familiären Parkinson-Krankheit konnten Veränderungen auf den Chromosomen 4, 6 und 2 nachgewiesen werden. Diese Chromosomen zeigen veränderte Gene, die als Park 1, Park 2, Park 3 und Park 4 bezeichnet wurden. Diese Genmutationen führten zu Veränderungen im Zellstoffwechsel, so verursacht Park 1 beispielsweise die verstärkte Bildung des Eiweißstoffes Alpha-Synuclein. Insgesamt werden dadurch schädigende Prozesse in Gang gesetzt, die zum Untergang melaninhaltiger Zellen führen. Es wurde in einer Familie auch eine Veränderung in einem weiteren Gen gefunden, der für die Ubiquitin-Bildung verantwortlich ist. Ubiquitin ist Bestandteil der Lewy-Körperchen, die bei der Erkrankung in der Schwarzen Substanz zu finden sind. Mittlerweile wurde auch die Zusammensetzung der Lewy-Körperchen entdeckt. Zwar ist die Bedeutung dieser Körperchen noch unklar, aber die Tatsache, dass sie aus Neurofilament, Ubiquitin und dem oben genannten Alpha-Synuclein bestehen, untermauert die neurogenetischen Erklärungsversuche der Parkinson-Entstehung. Da die Lewy-Körperchen nicht nur in der Schwarzen Substanz, sondern auch in anderen Teilen des Gehirns vorkommen, ergibt sich eine Erklärung für die Beteiligung unterschiedlicher Botenstoffe am Krankheitsprozess. Auch der bei der Krankheit bestehende Enzym-Mangel (Tyrosinhydroxylase), der die normale Dopamin-Produktion verhindert, könnte genetische Ursachen haben. Es wird auch diskutiert, dass die angenommene gestörte Entgiftungsfähigkeit anlagebedingt, also vererbt sein kann. Dies bedeutet aber noch nicht, dass der Betroffene an Parkinson erkranken muss. Die oben genannten Genveränderungen sind aber sehr selten und bei der idiopathischen Parkinson-Krankheit nicht zu finden. Für die Parkinson-Patienten ist das Risiko, dass sie die Krankheit weitergeben, sehr gering.

Mitochondriale Funktionsstörung

Mitochondrien sind die Energiezentren der Zellen. Seit Ende der 80-er Jahre gibt es Hinweise, dass auch Funktionsstörungen im Energiestoffwechsel der Zellen und insbesondere in der Atmungskette bei der Entstehung der Parkinson-Krankheit eine Rolle spielen können. Hier fand man bei Parkinson-Patienten eine reduzierte Aktivität einer Untereinheit (Komplex I). Übrigens hemmt das Nervengift MPTP, bzw. das daraus entstehende Nervengift MPP+ dieses Komplex-I-Enzym. Folge der reduzierten Komplex-I-Aktivität ist die Herabsetzung der elektrischen Ladung (Membranpotential) der Zellen und eine verminderte Bereitstellung von Energie. Diese Veränderung des Membranpotenzials führt zu einem erhöhten Kalziumeinstrom in die Zelle, die Folge ist der Zelltod. Auch das Coenzym Q10 spielt übrigens bei dem Energiehaushalt der Mitochondrien eine Rolle, deswegen wurde Q10 als Stoff für die Verlangsamung des Fortschreitens der Erkrankung und für die Beeinflussung der Symptomatik empfohlen. Die bisherigen Studien konnten dies aber nicht bestätigen.

Kalziumhypothese ? Glutamat

Zu einem erhöhten Kalziumeinstrom in die Zelle führen nicht nur die geschilderten mitochondrialen Veränderungen, sondern auch die Veränderungen der Glutamat- (NMDA)-Rezeptoren. Die Überaktivität dieser Rezeptoren verursacht einen übermäßigen Kalzium-Einstrom in die Zelle, der dann zum Zelltod führt. Die Gegenspieler von Glutamat, das heißt die NMDA-Rezeptor-Antagonisten könnten entsprechend dieser Theorie neuroprotektiv wirken.

Programmierter Zelltod ? Apoptose

Die Apoptose ist ein programmiertes und zweckmäßiges Zellsterben im Körper, um die Zellneubildung zu ermöglichen. Dies ist ein physiologischer Prozess. Das Zellsterben und die Zellneubildung sind normalerweise im Gleichgewicht. Die alten Zellen sterben ab, zerfallen und die entstehenden Produkte werden durch bestimmte andere Zellen (Makrophagen) geordnet abgeräumt. Wenn das Gleichgewicht gestört ist und die Apoptose verstärkt abläuft, kommt es zu dem bekannten Zellschwund. Die Rolle der Apoptose ist in der Entstehung der Parkinson-Krankheit fraglich.

Mangel an neurotrophen Faktoren

Für das Überleben von Nervenzellen sind die so genannten neurotrophen Faktoren zuständig. Diese werden auch als Nervenwachstumsfaktoren bezeichnet. Es wird angenommen, dass diese Faktoren bei der Parkinson-Krankheit nicht oder nicht ausreichend produziert werden. Dies könnte einer der Mitverursacher der Parkinson-Krankheit sein. Die Forschung dieser Nervenwachstumsfaktoren ist sehr vielversprechend, weil diese Faktoren den weiteren Zelltod verhindern und sogar die Zellregeneration anregen könnten. Die therapeutische Verwendung dieser Faktoren ist zur Zeit noch nicht gelöst, sie können nur lokal ins Gehirn verabreicht werden. Es ist noch nicht geklärt, ob diese Faktoren nicht evtl. einen unkontrollierten Zellwachstum (Tumor) auslösen. Es wurde auch mit Wirkstoffen experimentiert, die die Eigenproduktion dieser Wachstumsfaktoren anregen könnten (Neurophyllin-Liganden). Die bekannten Nervenwachstumsfaktoren sind: NGF, BDNF, CNTF, GDNF und Neurotrophin.

Gestörte Entgiftung

Bei Parkinson-Patienten wurde ein Entgiftungsdefizit im Bereich der Zytochrom-P450-Entgiftung gefunden. Des Weiteren ist in der Neutralisierung giftiger Stoffe im Gehirn das Glutathion beteiligt. Bei Parkinson-Patienten ist dieser so genannte Radikalenfänger in verminderter Menge vorhanden. Auch das für die Entgiftung notwendige Enzym, das Glutathion-Peroxidase wird nicht ausreichend produziert. Die mangelnde Fähigkeit der Entgiftung zusammen mit der erhöhten Produktion von toxischen Radikalen kann ein möglicher Faktor in der Entstehung der Krankheit sein.

Oxidativer Stress ? freie Radikale ? Eisen

Auch bei den normalen Stoffwechselvorgängen im Gehirn entstehen freie Sauerstoffverbindungen, so genannte freie Radikale, die die Nervenzellen schädigen können. Schon beim Abbau von Dopamin kann als Abbauprodukt Wasserstoffperoxid entstehen, das zellschädigend wirkt. Normalerweise wird dieser giftige Stoff aber rasch mit Hilfe des Enzyms Glutathion-Peroxidase zu harmlosem Wasser abgebaut. Bei einem anderen Abbauweg entstehen freie Hydroxyl-Radikale. Weil die genannten Entgiftungsmechanismen bei der Parkinson-Krankheit nicht voll funktionsfähig sind, können die freien Radikale die Zellen schädigen. Beim Absterben der Nervenzellen werden die Übriggebliebenen durch erhöhte Dopamin-Produktion und forcierten Abbau mit freien Radikalen weiter belastet. Zu hohe therapeutische L-Dopa-Dosen könnten theoretisch zur Zunahme von oxidativem Stress führen. Hinweise für die Toxizität von L-Dopa beim Menschen gibt es allerdings bis jetzt nicht. Die nachgewiesene leichte neuroprotektive Wirkung einiger Dopamin-Agonisten könnte unter anderem auf die Entlastung der Dopamin-Synthese und des Abbaus zurückgeführt werden. Die freien Radikale können Bestandteile der Zellwand, die so genannten Lipide, oxidieren. Dieser Vorgang heißt Lipidperoxidation und führt dazu, dass durch die Zellwand Kalzium in die Zelle strömt. Dies führt zur Zerstörung der Zelle. Eisen führt zur erhöhten Bildung freier Radikale. Bei der Parkinson-Krankheit ist eine erhöhte Eisenkonzentration der Schwarzen Substanz nachgewiesen. Auch der Farbstoff Melanin ist infolge seiner hohen Bindungsfähigkeit zum Eisen an der Bildung freier Radikale mitbeteiligt. Die bei den Parkinson-Patienten gefundene erhöhte Aktivität des Enzyms Superoxiddismutase kann die Produktion der toxischen Radikale fördern.

Das MPTP-Modell

Der erste gesicherte Beweis, dass äußere Einflüsse wie Giftstoffe Parkinson-Symptome auslösen können, basiert auf der Beobachtung, dass so genannte Designer-Drogen bei jugendlichen Drogenabhängigen schwere Parkinson-ähnliche Störungen hervorriefen. Diese Designer-Drogen wurden als Heroin-Ersatz in Heimsynthese hergestellt und mit einem Stoff, MPTP (Methyl-Phenyl-Tetrahydro-Pyridin), verunreinigt. Dieser Stoff wurde im Gehirn durch das Enzym Monoaminooxidase-B in das hochgiftige MPP+ umgewandelt. MPP+ zerstörte sofort nach der Verabreichung die Nervenzellen der Schwarzen Substanz. Die entstandene Zerstörung war nicht identisch mit den Zellveränderungen der Parkinson-Krankheit, es fehlen z.B. die so genannten Lewy-Körperchen. Trotzdem wurde die Vergiftung von Versuchstieren und Zellkulturen mit MPTP ein wichtiges Entstehungsmodell der Parkinson-Krankheit. In Tierversuchen und Zellkulturen konnte die Vergiftung durch die vorherige Gabe von Monoaminooxidase-B-Hemmer (Selegilin) verhindert werden.

Umweltfaktoren

Zu den Umwelt-Schadstoffen, die zur Entstehung eines Parkinson-Syndroms beitragen könnten, zählen Kohlenmonoxid, Mangan, Zyanide, Halogenwasserstoffe, TaClo, 4-Phenylpyridin, Schwermetalle wie Blei, Lösungsmittel und bestimmte Pestizide (Paraquat, Diquat). Beobachtungen aus Kanada sprechen dafür, dass die Parkinson-Krankheit in ländlichen Gebieten, wo keine städtische Wasserversorgung existiert und Pestizide verwendet werden, sowie in der Nähe der holzverarbeitenden Industrie häufiger ist, als z.B. in der Großstadt. Die Pestizide, die in Frage kommen, sind in der chemischen Struktur dem MPTP ähnlich. Sie sind in Europa seit längerer Zeit verboten. Das Brunnenwasser ist häufig mit Schwermetallen belastet. Die unter Verdacht stehenden Umweltgifte konnten jedoch bisher nicht als alleinige Auslöser einer Parkinson-Krankheit identifiziert werden, da andere Personenkreise, die diesen Stoffen ebenfalls ausgesetzt waren, nicht ebenso häufig an Parkinson erkrankt sind. Für Umwelteinflüsse gilt daher am ehesten wie für andere mögliche Ursachen, dass das Zusammentreffen mehrerer Faktoren die Krankheit zum Ausbruch bringt, wobei auch vermehrt eine genetische Veranlagung angenommen wird.

Infektionen als Auslöser

Die in Europa zwischen 1915 und 1926 verlaufene spanische Epidemie (Gehirnentzündung, Enzephalitis lethargica, Economo-Krankheit) führte unter anderem zu Parkinson-Symptomen. Diese Patienten leben in der Zwischenzeit nicht mehr. In Kenntnis dieser Krankheit fahndete man bei der Parkinson-Krankheit nach verschiedenen Viren bzw. nach abgelaufenen Virus-Erkrankungen, allerdings ohne Erfolg. Auch entzündliche Faktoren werden diskutiert.

Autoimmun-Prozesse als Ursache?

Einige neuropathologische Untersuchungen und Untersuchungen der Gehirnflüssigkeit bei Parkinson-Patienten legen nahe, dass Autoimmun-Vorgänge bei der Parkinson-Krankheit eine Rolle spielen könnten. Allerdings könnte es sich hier auch um reaktive Veränderungen und um keine auslösenden Faktoren handeln. Es wurden immunologische Störungen und Antikörper gegen Nervenzellen gefunden. Auf die Frage von vielen Parkinson-Patienten, was der Auslöser ihrer Krankheit ist, können wir im Allgemeinen keine einfache Antwort geben. Wahrscheinlich kann das Zusammenspiel aller oder einiger der zahlreichen Faktoren zum Ausbruch der Parkinson-Krankheit führen. Dr. Fornadi - 2009

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