Parkinson-News 2019

Dr. med. Ilona Csoti
Ärztliche Direktorin, FÄ f. Neurologie u. Psychiatrie, MSc Geriatrie

Lipidakkumulation im Hirn – frühes Indiz
Glycosphingolipide in der SN erhöht Lipidwerte könnten als Biomarker Einsatz finden oder als neuer Therapieansatz

Entzündungs- und Permeabilitätsmarker im Darm
Ø    Calprotectin, alpha-1-Antitrypsin und Zonulin bei PS erhöht
Ø    Bestätigung der Hypothese, dass 
Ø    Darmentzündungen zur Pathogenese von PS beitragen

 


Abbildung 1 https://www.journals.elsevier.com/neurobiology-of-aging

Risikofaktoren
1.            Appendektomie (AE = Blinddarmentfernung)

Mai 2019: Erhöhtes PS-Risiko nach AE

Ø    62 Millionen US-Amerikaner 
Ø    Personen mit AE erkranken mit einer dreimal höheren Wahrscheinlichkeit später an PS
Ø    unabhängig von Alter, Geschlecht und ethnischer Herkunft
Ø    Hinweis auf Verbindung zwischen Darm und Hirn
Ø    Bestätigung der Aszensionshypothese von H. Braak

2.            Marktrücknahmen Vertriebsänderungen
Information der Abteilung Medical Information der Firma Lundbeck Hamburg:
Ø    Vertrieb von Parkinsan® mit dem Wirkstoff Budipin wurde Ende 2018 eingestellt
Ø    07/2018 -Zulassung für Nortrilen® erloschen (Nortriptylin 10 und 25 mg), Vermarkung eingestellt
Ø    (Glenmark bringt es Mitte 2019 wieder auf den Markt!)
Ø    06/2016 Marktrücknahme von Brintellix® (Vortioxetin) 
Ø    Verordnung auf Kassenkosten nur mit Kostenübernahmeantrag

Neu zugelassene Medikamente Deutschland/Europa

1.            Safinamid - Xadago® (50 und 100 mg)

Ø    Zulassung nur in Kombination mit L-Dopa 
Ø    Pat. mit Wirkungsfluktuationen
Ø    im mittleren bis späten KH-Stadium
Ø    Kombination mit anderen Parkinson-Medikamenten möglich
Ø    Keine Kombination mit Rasagilin

2.            Opicapon - Ongentys® (50 mg)
Ø   peripher wirksamer selektiver und reversibler COMT-Hemmer 
Ø    Zulassung nur in Kombination mit L-Dopa 
Ø    Kombination mit anderen PS-Medikamenten +
Ø    keine Kombination mit anderen COMT-Hemmern
Ø    Verlängerung der ON-Zeit

Neuzulassungen in der USA 
1.            INBRIJA™- CVT-301  

Levodopa-Inhalationspulver
Ø    FDA-Zulassung 12/2018
Ø    EMA Zulassung – accepted for review
Ø    Anwendung zur intermittierenden Behandlung von OFF-Phasen bei Parkinson-Patienten, welche standardmäßig mit L-Dopa als Basistherapie in Tabletten- oder Kapselform behandelt werden

https://www.learninbrija.com

 

2.            Numient™  
L-Dopa/Carbidopa Retardkapsel zur oralen Einnahme

Ø    FDA-Zulassung 01/2015 (Rytary™)
Ø    EMA Zulassung 11/2015
Ø    Anwendung zur symptomatischen Behandlung von Parkinson-Symptomen
Ø    Multipartikel in der Kapsel setzen Wirkstoff in mehreren Raten in den Magen-Darm-Trakt frei 
Ø    ein Teil als Bolus, der Rest verzögert
Ø    anfängliche Spitzenplasmakonzentration, nach etwa einer Stunde stabile Konzentration im Plasma für 4 – 5 Stunden

3.            Nuplazid TM–    Pimavanserin ( 34 mg Kps. 1x tgl.)
Mittel gegen Parkinson-Psychose
Ø    Phase III Studie beendet
Ø    selektiver Serotonin inverser Agonist (SRIA)
Ø    FDA Zulassung 29.04.2016
Ø    Zielort – Serotonin-Rezeptor
Ø    Wirkung – L-Dopa einsparend, 
Ø    antidyskinetisch,
Ø    antidepressiv,
Ø    Antipsychotisch

4.            Northera® –  Droxidopa
Ø    FDA Zulassung 2014
Ø    Mittel gegen Blutdruckabfall bei Lagewechsel (orthostatische Kreislaufdysregulation)
Ø    Prodrug von Noradrenalin, 100, 200 und 300 mg Kps. 
Ø    Black Box Warnsystem (hohe Blutdruckwerte)
Ø    NW: Kopfschmerzen, Schwindel, Übelkeit, Bluthochdruck und Müdigkeit
Ø    Lundbeck (Chelsea Therapeutics), Tagestherapiekosten 30 $

5.            Nouriast®–  Istradefylline (KW-6002)
Ø    Japan Zulassung 2013, FDA Prüfung 2019
Ø    Adenosin-A2-Rezeptor Antagonist
Ø    Coffeinanalogum
Ø    Mittel gegen Dyskinesien bei M. Parkinson mit Wirkungsfluktuationen 
Ø    Kogyo Co. Ltd. Japan 

6.            SpravatoTM–  Esketamin-Nasenspray
Ø    FDA Zulassung März 2019
Ø    Indikation: 
Ø   therapieresistente Depressionen bei Erwachsenen in Kombination mit einem oralen Antidepressivum:
Ø    (S)-Enantiomer von Ketamin
Ø    Risiken: Sedierung Missbrauch – 
Ø    Therapie nur im Rahmen eines speziellen Programms unter ärztlicher Aufsicht verfügbar
Ø   (Risk Evaluation and Mitigation Strategy -  REMS)
Ø    für Europa wurde die Zulassung beantragt

Zugelassene Medikamente für andere Krankheiten Wirksam bei Parkinson-Syndrom?
1.            Repurposing

  • Indikationserweiterung eines Medikaments, das bereits für die Therapie einer oder mehrerer Erkrankungen zugelassen ist

2.            Salbutamol - Beta2-Adrenozeptor-Agonist
Ø    Erstzulassung in Deutschland 1968
Ø    Indikation:
Ø    Bronchospasmolytikum bei Asthma bronchiale und chronischer Bronchitis mit oder ohne Lungenemphysem rasch einsetzende und lang andauernde Entspannung der glatten Muskulatur in den Bronchien
Ø    Parkinson:
Ø    reduziert die Transkription des Gens für Alpha-Synuclein

3.            Nabilon (Canemes®)  
Ø   Erstzulassung in Deutschland 2017
Ø    Indikation:
Ø   Behandlung von erwachsenen Krebspatienten mit Übelkeit und Erbrechen infolge einer Chemotherapie. Es darf nur eingesetzt werden, wenn der Patient auf andere antiemetische Behandlungen nicht adäquat anspricht. 

Personalisierte Medizin 
1.            
Ibiglustat (Venglustat)
Indikation: M. Fabry, M. Gaucher
Erstzulassung: 2015 
Allosterischer Hemmer der Glucosylceramid-Synthase (GCS)

Parkinson-Patienten mit GBA (Glucocerebrosidase) Mutation
Ø    Betroffen: 5 – 10 % der Parkinson-Patienten
Ø    Mutation reduziert GBA-Aktivität à
Ø    verstärkte Anhäufung von Alpha-Synuclein
Ø    typisch: jüngeres Erkrankungsalter, Demenz häufiger, 
Ø    rascherer KH-Verlauf im Vergleich zum IPS
Ø    Pilotstudie mit 17 GBA-PS-Patienten, 6 KH-Jahre
Ø    Phase II Studie geplant

2.            Ambroxol(Mucosolvan®)
Indikation
Ø    Husten mit Verschleimung
Ø    Blätter des indischen Lungenkraut 
Ø    Erstzulassung in Deutschland 1979

PS-Patienten mit GBA (Glucocerebrosidase)  Mutation 
Ø    Mittel regt mithilfe von Kalzium die „zelluläre Müllabfuhr“ an
Ø    möglicher neuer Therapieansatz für Patienten mit 
Ø    Mutationen im Gen für die Glukocerebrosidase – 
Ø    verbessert Lysosomenfunktion (GBA-Parkinson)→personalisierte Medizin!

LRRK2-Mutation
Clioquinol
Ø    Anibakteriell
Ø    Antimykotisch
Ø    Amöbizid

Indikation:
Infizierte Hauterkrankungen
Amöbiasis

DNL-201 - LRRK2-Mutation
Denali Therapeutics Inc. 
Ø    LRRK2-Hemmer
Ø   small molecule inhibitor of leucine-rich repeat kinase 2
Ø    Phase I Studie mit gesunden Probanden
Ø    Hemmung der LRRK2-Kinaseaktivität von > 90 %
Ø    Studie mit LRRK2-Mutation-PS-Patienten 
Ø    LIPAD-Studie (Kiel)
Ø   CENTOGENE and Denali Therapeutics (NASDAQ: DNLI) today announced a strategic collaboration for the global identification and recruitment of LRRK2 mutation carrier Parkinson's disease ("PD") patients.

LRRK2-Mutation – Antisense Oligonucleotide
Novel LRRK2 Antisense Oligonucleotides as a Therapy for Parkinson's Disease


Abbildung 2 https://www.journals.elsevier.com/neurobiology-of-aging

Studien

 

Dopaminergika
L-DOPA-Pumpe

  • subkutane Freisetzung von Levodopa/Carbidopa Magen-Darm-Passage wird umgangen sichere Wirkstoff-Freisetzung 

Apomorphin Patch Pumpe


Abbildung 3 https://www.neurology.org/

Serotonerges System
Eltoprazin

Ø    neues Medikament gegen Levodopa-induzierte Dyskinesien 2016 Orphan-Drug Status der FDA 
Wirkung im serotonergen System
(5-HT1A/1B-Rezeptor-Agonist und 5-HT2C-Rezeptor-Antagonist)
Phae II Studie →Reduktion von Dyskinesien

Krankheitsmodifikation
Immuntherapie

Philosopie
Bei Parkinson klumpt Alpha-Synuclein zu Aggregaten zusammen, die Lewy-Körper genannt werden. Die Wissenschaft geht davon aus, dass diese giftig sind und zu PS-Krankheitssymptomen und Progression führen.

Wenn man verhindern könnte, dass dieses Eiweiß sich anhäuft (zu Lewy-Körperchen) oder dieses Eiweiß reduziert bzw. dessen Ausbreitung von Zelle zu Zelle stoppt, könnte man die Parkinson-Krankheit stoppen.

Pasadena (Phase II)
Protein-Immuntherapie-Spezialist Prothena + Roche
Phase II Studie 
(Deutschland, Österreich, Frankreich, Spanien, USA)
Anti-Alpha-Synuclein Antikörpertherapie 
(PRX002 / RO7046015)
Phase 1b Ergebnis: AK war sicher, senkt die Serumkonzentration von Alpha-Synuclein um 97 %

Weitere AK-Immuntherapie-Studien

Affiris:Anti-Alpha-Synuclein-Vaccin  Affitope PD01A, Affitope PD03A (regt Produktion von AK an, wie z.B. bei der Grippeimpfung)
Biogen:Alpha-Synuclein-AK-Therapie BII054
Phase I Pilotstudie (NCT02459886) mit Gesunden und PS-Patienten – Sicherheit, Verträglichkeit und Pharmakokinetik einer Einmalgabe
SPARK = Phase II Studie
https://www.thesparkstudy.com/
AC Immune:AK gegen Alpha-Synuclein und Tau
Proclara:NPT-088 AK gegen Alpha-Synuclein und Tau  
Phase-I clinical trials in Parkinson's disease in USA (IV)  
NeuroPore (UCB):NPT200-11 / UCB0599
BioArctic Neuroscience (Abbvie):BAN0805/ABBV-0805 

Restaurative Therapien
Neurorestauration
Ziel einer restaurativen Therapie: 
Ø    Heilung der Krankheit

NTCell-Therapie(exogene Zufuhr von Neurotrophinen)
GDNF-Therapie(Glial cell line-derived neurotrophic factor)
CERE-120(Einschleusen von Neurturin über Viren)
GAD-Transfer Therapie(Virus mit Code für Glutamat-Decarboxylasen)

→  Frühe Phase der klinischen Entwicklung – noch keine fundierte Aussage zum Erfolg!

Operative Verfahren Neuromodulation
Tiefe Hirnstimulation (THS)
Drei Anbieter:
Medtronic, Boston Scientific, Abbott (St. Jude)
Ø    etabliertes funktionell-stereotaktisches Verfahren
Ø    weltweit 150.000 iPS Patienten OP
Ø    mehr als 10.000 OP / Jahr

Zielgebiete: 
Ø    Nucleus subthalamicus (STN) und
Ø    Globus pallidus internus  (Gpi)
Ø    Fokus:
            Neuerungen technischer Art
Ø    längere Elektroden
Ø    dünnere und flexiblere Elektroden
Ø    segmentierte Elektrodenkontakte zur besseren
Ø    Steuerung des applizierten elektrischen Feldes
Ø    wieder aufladbare Stimulatoren 

MRgFUS – Ultraschall-Thalamotomie
MRgFUS – skalpellfreie Hirn-OP
Extablate Neuro
Ø    FDA Zulassung essentieller Tremors 2016
Ø    FDA Zulassung Parkinson-Tremor 11/2018
Ø    nichtinvasiver stereotaktischer Eingriff
Ø    Ultraschall führt zu einer Erwärmung des Gewebes
Ø    minimaler Effekt bei normaler Ultraschalluntersuchung
Ø    Strahlen mit hoher Intensität (Brennspiegeleffekt) können Proteine und damit    Zellen zerstören 
Ø    April 2018 – erstes Gerät in Deutschland (Uniklinik Bonn)
Ø    NW: Taubheitsgefühl, Kribbeln in den Fingern, Kopfschmerzen, Gleichgewichtsstörungen, Gangstörungen, Blutungen, Verbrennungen auf der Kopfhaut mit Narbenbildung/Hauteinziehungen

MRgFUS


 

Abbildung 4 https://www.insightec.com/


Abbildung 5 https://www.insightec.com/

Verschiedenes
Ernährung
Milch ja – aber fettarm
Ø    US-Längsschnittstudie Nurses‘ Health (80736 Personen)
Ø    Health Professionals (48 610 Personen)
Ø    Abfrage der Ernährungsgewohnheiten (2x/Jahr)
Ø    Milch allein – keinen Einfluss
Ø    fettarme Milch – Parkinson-Risiko um 34 % erhöht bei täglich mehr als drei Portionen (insbesondere entrahmte und fettreduzierte Milch)
Ø    bei hohem Milchkonsum 56 % (drei weitere Studien)

PATH FINDER 
Laserschuhe gegen Freezing
Ø    Projektion von visuellen Reizen auf den Boden
Ø    Indikation: Freezing of Gait 
Ø    (Gangfreezing)
Ø    474 Euro

Einlegesohle für modernes Gangtraining bei Parkinson Freezing


Abbildung 6 https://novapace.de

 

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