Hintergrund

Bei der neurodegenerativen Parkinson-Erkrankung entsteht ein Dopaminmangel, bedingt durch das Absterben dopaminerger Neurone. Der Dopaminmangel führt zu den bekannten Symptomen, beispielsweise Zittern und verlangsamte Bewegungen. Etwa 5 bis 10% der Parkinson-Patienten weisen eine definierte monogene Mutation auf, etwa eine Punktmutation bzw. Verdoppelung im α-Synuklein (SNCA)-Gen. Insgesamt sind über zehn Gene bekannt. Allen bekannten Mutationen ist gemeinsam, dass das mutierte Protein α-Synuklein in den dopaminergen Neuronen abgelagert wird. Das lysosomale Reinigungssystem der Zellen baut diese Aggregate ab, solange diese nicht zu stark ausgeprägt sind bzw. die lysosomale Reinigung auch funktioniert.

Sporadische Parkinson-Form bislang wenig erforscht 

Der Großteil der Parkinson-Patienten zeigt allerdings eine sporadische Erkrankung, bei der keine Genmutationen gefunden werden. Hier scheinen viele Faktoren zusammenzukommen, etwa eine durch Umweltfaktoren gesteigerte Produktion von α-Synuklein oder multiple kleine genetische Varianten, die als „Parkinson-assoziiert“ gelten. Insgesamt liege hier, laut Professor Dr. med. Günter Höglinger von der Deutschen Gesellschaft für Neurologie (DGN), nach heutigem Wissen ebenfalls eine Synuklein-Pathologie vor [1]. „Die Forschung hat bislang hauptsächlich die klar definierten, erblichen Parkinson-Erkrankungen erforscht, um überhaupt erst einmal die zellulären bzw. molekularen Grundmechanismen zu verstehen“, erläutert Prof. Höglinger. „Davon abgeleitet wurden Zelllinien- und Tiermodelle, um Medikamente zu entwickeln und zu testen.“

Zielsetzung
Forscher um Dr. Alexander H. Laperle vom Cedars-Sinai Board of Governors Regenerative Medicine Institute, Los Angeles (USA), untersuchten in einer aktuellen Studie Zellkulturen, angelegt aus Zellen von Patienten mit „Young-onset Parkinson`s disease“ [2].

Methodik
In der Studie wurden Zellkulturen aus Zellen von Patienten angelegt, die vor dem 50. Lebensjahr Parkinson entwickelten („Young-onset Parkinson`s disease“) und bei denen kein bekannter Gendefekt vorlag. Es lagen auch keine Parkinson-Fälle in der Familie der Patienten vor. Es wurde eine Ganzgenomsequenzierung durchgeführt. Weiterhin züchteten die Forscher aus Fibroblasten dieser Patienten pluripotente Stammzellen (iPSC), brachten diese in ein Zellkultursystem ein und differenzierten daraus dopaminerge Neurone.

Ergebnisse
In der Ganzgenomsequenzierung zeigten sich bei vielen Studienteilnehmern einzelne Parkinson-assoziierte Risiko-Varianten. In den gezüchteten dopaminergen Neuronen wurden erhöhte Konzentrationen von α-Synuklein und phosphorylierter Proteinkinase Cα nachgewiesen. Weiterhin wiesen die Zellen einen reduzierten lysosomalen Stoffwechsel auf. Überdies ermöglichte die Zellkultur die Untersuchung neuer Therapieansätze. Beispielsweise gaben die Forscher einen Lysosomen-Aktivator (Phorbolester, PEP005) in die Zellkultur, woraufhin sich die pathologische α-Synuklein-Akkumulation reduzierte. 

Fazit
Die Forscher konnten in ihrer Studie erstmals ein Zellmodell des sporadischen Morbus Parkinson etablieren, an dem auch Medikamente getestete werden können. In der Studie zeigten sich Phorbolester als vielversprechende Kandidaten. Weiterhin zeigen die Studienergebnisse, dass es auch bei der sporadischen Parkinson-Form eine Störung der lysosomalen Zellreinigung vorliegt – möglicherweise schon von Geburt an. „Weiter in die Zukunft gedacht, könnte die Parkinson-Risiko-Konstellation bzw. der polygene Risiko-Score im Rahmen des etablierten Stoffwechsel-Neugeborenenscreenings angeboten und frühzeitig eine Therapie der betroffenen Patienten begonnen werden“, erklärt Professor Dr. Peter Berlit, Generalsekretär der DGN. „Darüber hinaus kann der neue Ansatz ermöglichen, dass zielgerichtete Therapien für alle Parkinson-Patienten entwickelt werden.“ 

Autor: Dr. Melanie Klingler (Medizinjournalistin)
Stand: 17.03.2020

Quellen: https://www.gelbe-liste.de/neurologie/zellmodell-sporadische-parkinson-erkrankung