Medikamentöse Therapie
Die nachstehend aufgeführte Therapie der Parkinson-Krankheit entspricht den aktuellen Therapieempfehlungen der deutschen neurologischen Fachgesellschaften. In den letzten Jahren wurden auch solche Therapiestrategien entwickelt, die neben der immer besser werdenden Beeinflussung der Symptomatik auch das Auftreten von Spätkomplikationen der Langzeittherapie mindestens zeitlich aufschieben können.
Therapieziele
Die Therapie der Parkinson-Krankheit sollte rechtzeitig, altersgerecht und wirksam beginnen. Je nach Alter, Erkrankungsdauer, sozialer Situation können folgende Therapieziele verfolgt werden:
Parkinson-Medikamente
L-Dopa
L-Dopa oder Levodopa, die Vorstufe des fehlenden körpereigenen Überträgerstoffes Dopamin, ist das wirksamste Mittel für die Behandlung der Parkinson-Krankheit. L-Dopa wird heutzutage nur in Form eines Kombinationspräparates mit einem Decarboxylase- Hemmer (entweder Carbidopa oder Benserazid) verabreicht. Diese Kombination verhindert die Nebenwirkungen des reinen L-Dopa, welches am Anfang eingesetzt wurde. Aus L-Dopa entsteht im Gehirn das notwendige Dopamin.
Die Einführung der L-Dopa-Therapie vor fast 40 Jahren hat die Lebensqualität von Parkinson-Patienten deutlich verbessert und ihre Lebenserwartung fast normalisiert. L-Dopa ist den anderen Parkinson-Medikamenten in seiner symptomatischen Wirkung überlegen, verzögert jedoch nach heutigem Kenntnisstand nicht die Krankheitsprogression und trägt möglicherweise zum frühzeitigen Auftreten der Spätkomplikationen (insbesondere der Überbewegungen) bei. Bei jüngeren Patienten wird deshalb die Einführung der L-Dopa- Therapie einige Jahre hinausgezögert. Andererseits sollte die L-Dopa-Behandlung bei bestehender Notwendigkeit rechtzeitig eingesetzt werden. Wichtig ist auch die Richtlinie, dass L-Dopa in der so genannten „auskömmlichen Minimaldosis“ eingesetzt werden sollte, das bedeutet „so wenig wie möglich, aber so viel wie notwendig“.
Die L-Dopa-Therapie wurde in den letzten Jahrzehnten deutlich verfeinert. Es wurden verschiedene Darreichungsformen entwickelt:
Die Kombination mit anderen Medikamenten, die den Abbau von L-Dopa in der Blutbahn oder den Abbau des Dopamins im Gehirn hemmen (COMT-Hemmer bzw. MAO-B-Hemmer) verlängert die Wirkung der einzelnen Dosen und glättet dadurch die Schwankungen der Wirkung (Fluktuationen).
Dopaminagonisten
Dopaminagonisten sind Medikamente, die an den Dopamin-Rezeptoren (Dopamin- Aufnehmer) wie Dopamin wirken. Sie stimulieren direkt diese Rezeptoren, müssen nicht erst umgewandelt werden wie das L-Dopa und entlasten dadurch die erkrankten dopaminproduzierenden Zellen der Schwarzen Substanz. Die Wirkdauer der einzelnen Dosen im Falle der meisten Agonisten ist auch länger als die Wirkung einer L-Dopa-Dosis, dies verursacht eine natürlichere Stimulation der Rezeptoren, die bezüglich der Vermeidung von Spätkomplikationen der Langzeittherapie von Bedeutung ist.
Zwei Substanzgruppen sind bekannt:
Mutterkornalkaloide (Ergot-Präparate)
Nicht-Mutterkorn-Präparate (Non-Ergot-Präparate).
Die gute Wirksamkeit der Dopamin-Agonisten in der Monotherapie und der frühen Kombinationstherapie mit L-Dopa bei gleichzeitigem L-Dopa-sparenden Effekt ist bewiesen. Auch die Besserung der Wirkungsfluktuationen bei der späten Kombinationstherapie ist gut belegt. In den letzten Jahren konnte auch gezeigt werden, dass bei jüngeren Patienten der Therapiebeginn mit einem Dopaminagonisten im Vergleich zu einer L-Dopa-Monotherapie zu geringeren Überbewegungen führt. Für eine Verlangsamung des Krankheitsverlaufs bzw. für die verzögerte Abnahme der körpereigenen Dopamin-Produktion in der Schwarzen Substanz durch eine frühzeitige Agonisten-Therapie gibt es in PET- und SPECT-Studien erste Hinweise (Ropinirol, Pramipexol, Pergolide).
Dementsprechend wird bei biologisch jüngeren Patienten, die keine schweren Begleitkrankheiten haben, zunächst für einige Jahre ein Dopamin-Agonist verordnet und dadurch der L-Dopa-Einsatz hinausgezögert.
Der positive Effekt auf die Abnahme der eigenen Dopamin-Produktion berechtigt die heutige therapeutische Empfehlung, bei jüngeren Patienten schon bei der Diagnosestellung auch bei minimaler Behinderung die Therapie zu beginnen.
Die Nebenwirkungen der Dopamin-Agonisten sind etwas häufiger, als die des L-Dopa. Die Eindosierung dieser Medikamente erfolgt im Allgemeinen deswegen langsamer. Besondere Nebenwirkungen wie Sekundenschlaf, Herzklappenveränderungen, psychische Nebenwirkungen sind zu beachten.
Die einzelnen Dopamin-Agonisten haben an den Rezeptoren unterschiedliche Wirkungszeiten, sie stimulieren neben der unbedingt notwendigen D2-Rezeptoren-Wirkung auch verschiedene Dopamin-Rezeptoren und unterscheiden sich bezüglich der Nebenwirkungen, so dass im Allgemeinen für die Patienten eine maßgeschneiderte Agonisten-Therapie gefunden werden kann.
Der Dopaminagonist Apomorphin kann auch in Spritzenform oder mit Hilfe einer Pumpe verabreicht werden, diese Therapieoption steht für fortgeschrittenere Fälle zur Verfügung. Dopamin-Agonisten in Retardform sind in der Entwicklung, ein Agonisten-Pflaster gibt durch die Haut den notwendigen Wirkstoff ab.
COMT-Hemmer
Die Hemmer des Enzyms Catechol-O-Methyl-Transferase (COMT) verhindern die Umwandlung von L-Dopa in der Blutbahn und erhöhen dadurch den Anteil von L-Dopa, der ins Gehirn eindringen kann. Dadurch wird die Wirkung von L-Dopa ausgeglichener und physiologischer.
Zwei verschiedene COMT-Inhibitoren stehen zur Verfügung:
Die Wirksamkeit dieser Medikamente in der Behandlung der Wirkungsfluktuationen ist bewiesen. Besondere Nebenwirkungen wie z.B. anhaltender Durchfall oder Veränderung der Leberenzyme, insbesondere bei Tolcapon sind zu beachten.
Es steht auch ein 3-er Kombinationspräparat (L-Dopa plus Decarboxylase-Hemmer plus COMT-Hemmer zur Verfügung.
MAO-B-Hemmer
MAO-B-Hemmer sind im frühen Stadium der Parkinson-Krankheit als Monotherapie geringfügig wirksam. In der Kombinationstherapie mit L-Dopa haben diese zentralen Dopamin-Abbau-Hemmer einen L-Dopa-sparenden Effekt und können leichtere motorische Wirkungsschwankungen glätten. Ob die MAO-B-Hemmer auch eine neuroprotektive, also den Krankheitsverlauf positiv beeinflussende Wirkung haben, wird aufgrund neuerer Erkenntnisse erneut diskutiert. Aus diesen Überlegungen heraus werden diese Medikamente neben den Dopamin-Agonisten in der Frühtherapie eingesetzt.
NMDA-Antagonisten (Glutamat-Antagonisten)
Die Wirksamkeit von Amantadin als Monotherapie und auch in der Kombination mit anderen Medikamenten ist gut belegt. Amantadin reduziert auch die L-Dopa-ausgelösten Überbewegungen. Amantadin-HCl wird rascher resorbiert und erreicht höhere Spitzenkonzentrationen als Amantadinsulfat, welches verzögert aufgenommen wird. Dementsprechend unterscheiden sich die Dosierungen. Amantadin-Infusionen spielen in der Behandlung der so genannten akinetischen Krise eine wichtige Rolle.
Das neben anderen Effekten ebenfalls Glutamat-antagonistisch wirkende Budipin hat sich besonders in der Behandlung des Tremors bewährt. Die als Nebenwirkung auftretende QTZeit- Verlängerung im EKG beinhaltet jedoch die Gefahr lebensgefährlicher Herzrhythmusstörungen und erfordert engmaschige kardiologische Kontrollen. Diese Nebenwirkung kann in Zusammenhang mit der Einnahme von anderen Medikamenten verstärkt auftreten, so dass der Einsatz des Budipin deutlich eingeschränkt ist.
Anticholinergika
Die Anticholinergika sind die ältesten Parkinson-Medikamente und insbesondere bei dem mit anderen Mitteln nicht beherrschbarem Ruhezittern nützlich. Zentrale und periphere Nebenwirkungen (Blasenentleerungsstörungen, Nachlassen des Gedächtnisses) beschränken ihre Anwendung. Das Ruhezittern kann im Allgemeinen auch durch die dopaminerge Therapie zufriedenstellend beeinflusst werden.
Praktisches Vorgehen
Indikation zur medikamentösen Therapie:
Aus neuroprotektiven Gesichtspunkten (Verlangsamung des Krankheitsverlaufs) kann die Verabreichung von Medikamenten, bei denen einige Hinweise auf neuroprotektive Eigenschaften vorliegen (Ropinirol, Pramipexol, Selegilin, Rasagilin, Amantadin) auch schon bei der Diagnosestellung überlegt werden. Dieses Vorgehen wird heute von den meisten Experten befürwortet.
Die symptomatische Therapie sollte unbedingt dann eingeleitet werden, wenn die motorische Symptomatik
Wenn die grundsätzliche Entscheidung zur Therapieeinleitung im Einvernehmen mit dem Patienten getroffen ist, so muss die Wahl der Therapiestrategie individuell - unter Berücksichtigung des Alters und der eventuellen Begleitkrankheiten - getroffen werden.
Für einen Therapieanfang mit Dopamin-Agonisten spricht die verminderte Häufigkeit und Schwere von motorischen Spätkomplikationen im Verlauf im Vergleich zu einer L-Dopa- Anfangs-Therapie. Andererseits besitzen die Dopamin-Agonisten jedoch ein ungünstigeres Nebenwirkungsprofil als L-Dopa, insbesondere bei älteren Patienten und bei Patienten mit Begleitkrankheiten.
Anfangstherapie bei Patienten unter 70 Jahre ohne wesentliche Begleitkrankheiten. (Hier zählt das "biologische" Alter, das vom kalendarischen Alter abweichen kann).
Therapieeinleitung
1. Standardtherapie:
Monotherapie mit einem Dopamin-Agonisten ist in dieser Gruppe die Therapie der ersten Wahl. Die Frage, welcher Dopamin-Agonist eingesetzt werden soll, kann nicht eindeutig beantwortet werden. Wirksamkeit und Verträglichkeit variieren bei den einzelnen Patienten stark. Bei Nebenwirkungen kann ein Wechsel zu einem anderen Wirkstoff sinnvoll sein.
2. Therapiealternative, wenn ein besonders schneller Therapieeffekt benötigt wird
Wird ein besonders schneller Therapieeffekt benötigt, (z. B. bei Gefahr des Arbeitsplatzverlustes), so wird die Behandlung mit L-Dopa begonnen. Nach maximal 4 bis 6 Wochen Zugabe einer Dopamin-Agonisten-Therapie und Reduktion der L-Dopa-Dosis auf die minimal notwendige.
3. Alternativtherapie bei milder Symptomatik
Auch in solchen Fällen kann aus neuroprotektiven Gesichtspunkten die zusätzliche Gabe von Dopamin-Agonisten sinnvoll sein.
Erhaltungstherapie
1. Dopaminagonisten-Monotherapie
Eine Monotherapie mit Dopamin-Agonisten in ausreichender Dosierung kann im günstigsten Fall über mehrere Jahre zufriedenstellend sein.
2. Kombinationstherapie
Bei unzureichender Wirkung der Monotherapie mit Dopamin-Agonisten oder Unverträglichkeit bevor eine ausreichende Dosis erreicht wurde, wird die Kombinationstherapie mit LDopa eingeleitet. Ziel ist die ausreichende symptomatische Behandlung bei möglichst geringer L-Dopa-Dosis. Ob zu dieser Basis-Kombinationstherapie im Stadium der stabilen Therapieantwort ohne Wirkungsschwankungen weitere Medikamente hinzugefügt werden sollen, muss individuell bestimmt werden.
Anfangstherapie bei Patienten über 70 Jahre oder bei Patienten mit Begleitkrankheiten in jeder Altersgruppe
Therapieeinleitung
1. Standardtherapie: Levodopa-Monotherapie
2. Alternativtherapie bei milder Symptomatik
Bei geringfügigen Symptomen kann der Beginn einer L-Dopa-Therapie durch die nachfolgenden Medikamente manchmal hinausgezögert werden:
Erhaltungstherapie
Bei älteren und multimorbiden Patienten sollte eine Monotherapie mit L-Dopa fortgesetzt werden, solange keine Wirkungsfluktuationen oder andere Therapiekomplikationen auftreten. Die zusätzliche Gabe eines COMT-Hemmers kann sinnvoll sein.
Therapie bei Auftreten von Wirkungsfluktuationen und Überbewegungen (L-Dopa-Spätsyndrom)
“Wearing-off”- / “end-of-dose”-Akinese (Einzeldosis-abhängig)
Einnahmeunabhängige "on-off"-Fluktuationen
Freezing (Starthemmung)
Dyskinesien (dopaminerg ausgelöste unwillkürlichen Bewegungen und Krämpfe)
Choreatische "peak-dose"- und "Plateau"-Dyskinesien
Therapie:
Biphasische Dyskinesien
Therapie:
„Off“-Dystonien
Spezielle Behandlungsprobleme
Therapie des Tremors
Zunächst dopaminerge Basistherapie, bis die Symptome Akinese und Rigor ausreichend gebessert sind. Wenn dann noch ein therapiebedürftiger Tremor besteht, werden folgende Therapiemaßnahmen empfohlen:
Ruhetremor
(Vorsicht: wegen möglicher Verringerung der Zahl der weißen Blutkörperchen ist eine regelmäßige Kontrolle des Blutbildes notwendig. Reservemedikament!)
Bei Therapieresistenz und schwerer Behinderung
Haltetremor:
Behandlung der akinetischen Krise
(hochgradige Verschlechterung der Motorik mit Schluckstörungen, hohem Fieber - lebensbedrohlicher Zustand)
Ursachen:
Therapie:
Behandlung der medikamentös induzierten Psychose
Eine medikamenteninduzierte Psychose kann grundsätzlich durch alle Parkinson- Medikamente verursacht werden (Halluzinationen, paranoide Störungen). Verwirrtheitszustände mit Desorientiertheit sind bei einer Demenz oder unter Therapie mit Anticholinergika zu beobachten. Psychotische Symptome treten in der Regel in einer besonderen Reihenfolge auf:
Bereits beim Auftreten lebhafter Träume sollte eine engmaschige Beobachtung erfolgen. Das Auftreten von illusionären Verkennungen/Pseudohalluzinationen erfordert die sofortige Einleitung folgender Therapiemaßnahmen:
Allgemeine Maßnahmen:
Reduktion von Parkinson-Medikamenten nach einem Stufenplan:
Therapie mit antipsychotischen Mitteln (atypische Neuroleptika)
Antipsychotische Medikamente werden immer dann eingesetzt, wenn die Psychose durch Absetzen/Reduktion der Parkinson-Medikamente nicht hinreichend gebessert werden kann oder wenn eine nicht tolerable Verschlechterung der Motorik vermieden werden sollte.
Zur Zeit ist Clozapin das Mittel der ersten Wahl zur Therapie medikamentös induzierter Psychosen bei Parkinson-Patienten. Die Tagesdosen liegen deutlich niedriger als die Dosen für die Behandlung der Schizophrenie. Clozapin ist allerdings wegen der möglichen Nebenwirkung der Agranulozytose (Verlust der weißen Blutkörperchen) nur zur kontrollierten Verschreibung zugelassen, mit wöchentlichen Blutbildkontrollen.
Als Alternative wird Quetiapin eingesetzt.
Die Verwendung von anderen atypischen Antipsychotika wie Olanzapin, Risperidon, Sulpirid, Thioridazin, Melperon wird nicht empfohlen, da diese Medikamente auch in niedrigen Dosen eine ausgeprägte Verschlechterung der Parkinson-Symptome hervorrufen können.
Bei ausgeprägter Psychose, insbesondere bei ausgeprägter Halluzinose, Verwirrtheit oder Delir kann kurzfristig Clomethiazol gegeben werden.
Zur reinen Sedierung kann vorübergehend Lorazepam verabreicht werden.
Kontraindiziert sind alle klassischen Neuroleptika, da diese bereits in geringen Dosen die akinetisch-rigiden Symptome erheblich verstärken können.
Behandlung der Impulskontrollstörungen (Spielsucht, Sexsucht, Kaufsucht)
Wahrscheinlich bei entsprechender Veranlagung oder Vorbelastung können die Dopamin- Agonisten die genannten Störungen auslösen. Die Therapie gestaltet sich im Allgemeinen schwierig, weil die notwendige Dosisreduktion oder sogar das Absetzen des auslösenden Mittels nicht gewünscht oder noch durchgeführt wird.
Behandlung der Depression
Trizyklische Antidepressiva:
SSRI's: (Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmer)
MAO-A Hemmer
Andere
bei Therapieresistenz oder Unverträglichkeit:
Behandlung der Demenz
Etwa 30-40% der Parkinson-Patienten entwickeln im Krankheitsverlauf eine Demenz. Unter den antidementiven Mitteln konnte bei Parkinson-Demenz die Wirksamkeit von Rivastigmin nachgewiesen werden. Die cholinerge Wirkung führt im Allgemeinen nicht zu einer Verschlechterung der Symptomatik, das Ruhezittern kann aber am Anfang der Therapie zunehmen.
Behandlung vegetativer Funktionsstörungen
Orthostatische Hypotension (Blutdruckabfall bei Lagewechsel z. B. beim Aufstehen)
Bei Persistenz der Beschwerden oder Versagen der oben genannten Maßnahmen:
Blasenfunktionsstörungen
Zu den Blasensymptomen bei der Parkinson-Krankheit zählen Harndrang, eine erhöhte
Frequenz beim Wasserlassen sowie das häufige Wasserlassen in der Nacht. Die
Überaktivität bestimmter Blasenmuskeln führt zur Dranginkontinenz ohne Restharnbildung.
Die Behandlung sollte in Zusammenarbeit mit dem Urologen erfolgen.
Therapie der Hyperaktivität
Darfenacin
Therapie der Hypoaktivität
Cholinergika, die Anwendung dieser Medikamente sollte mit Vorsicht erfolgen.
Bei ausgeprägter Restharnbildung (>150 ml)
Selbstkatheterisierung, suprapubischer Katheter
Störungen der Sexualfunktion
Häufig stellen Medikamente (Anticholinergika, trizyklische Antidepressiva, Beta-Blocker) die
Ursache einer Störung der männlichen Sexualfunktion dar, sie tritt aber auch spontan auf.
Die häufigsten Beschwerden der männlichen Sexualfunktion sind Erektionsstörungen. Als
Nebenwirkung der Medikamente kann auch eine Hypersexualität auftreten,
Therapie der Erektionsstörungen
(Neurologische und urologische Untersuchung notwendig!)
Therapie der Hypersexualität:
Magen-Darm-Funktionsstörungen
Die Entleerung des Magens ist bei Parkinson-Patienten häufig verzögert. Die medikamentöse Therapie kann dieses Symptom noch verstärken und zu verminderter Aufnahme der Medikamente führen.
Chronische Verstopfung (Obstipation) ist an sich ein Symptom der Parkinson-Krankheit. Flüssigkeitsmangel und die Medikamente verstärken die Obstipation.
Therapie:
Speichelfluss
Der Speichelfluss wird durch mangelndes Herunterschlucken des Speichels hervorgerufen. Dadurch entsteht im Mund ein Speichelsee und der Speichel fließt beim offenen Mund aus dem Mundwinkel. An sich ist die Speichelproduktion bei der Parkinson-Krankheit eher vermindert.
Therapie:
Vermehrtes Schwitzen
Das häufig starke Schwitzen tritt besonders in der Nacht auf.
Therapie: