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Spezifische aktive Immuntherapie (SAIT) mit AFFITOPE® PD01A/PD03A
Die Firma AFFiRiS, ein österreichisches Biotechnologieunternehmen, forscht seit einigen Jahren an einer Parkinson-spezifischen Immuntherapie von Patienten im Frühstadium. Die beforschten Impfstoffe tragen den Namen AFFITOPE® PD01A und PD03A und werden synthetisch hergestellt.

Die Firma AFFiRiS, ein österreichisches Biotechnologieunternehmen, forscht seit einigen Jahren an einer Parkinson-spezifischen Immuntherapie von Patienten im Frühstadium. Die beforschten Impfstoffe tragen den Namen AFFITOPE® PD01A und PD03A und werden synthetisch hergestellt. Sie imitieren das bei Parkinson falsch gefalteten Eiweiß Alpha-Synuclein, dessen normale Funktion noch nicht vollständig verstanden wird. Es verändert sich bei Parkinson in seiner Struktur, verklumpt, bildet Fibrillen (Faserverbände) und führt zum Absterben von Nervenzellen in bestimmten Regionen des Gehirns, unter anderem in der Schwarzen Substanz (Substantia nigra).


Ziel dieser Schutzimpfung mit PD01A/PD03A ist eine Aktivierung des Immunsystems. Die Impfung soll dazu führen, dass der Patient Antikörper gegen das körpereigene krankmachende Alpha-Synuclein bildet. Diese Therapie beinhaltet eine von AFFiRiS neu entwickelte Technologie, welche durch Verwendung künstlich erschaffener kleiner Eiweißketten die Bildung dieser spezifischen Antikörper anregt, die Affitome-Technologie. Die Idee ist, dass durch diese Impfung die Menge an falsch gefaltetem Alpha-Synuclein reduziert werden kann. Auf diesem Weg soll das Fortschreiten der Erkrankung gestoppt oder verlangsamt werden.


PD01A
Im Juni 2020 wurden die Ergebnisse einer ersten Langzeit-Phase-1-Versuchsreihe von AFFiRiS mit PD01A in der renommierten Fachzeitschrift „The Lancet Neurology“ veröffentlicht. In dieser Studie konnte gezeigt werden, dass die wiederholte Schutzimpfung mit PD01A sicher und gut verträglich war. Die gebildeten Antikörper führten zu einer nachweisbaren Reduktion von Alpha-Synuclein im Gehirn. Es wurden 32 Patienten in die Studie eingeschlossen. Davon erhielten 24 den Impfstoff, acht Patienten waren Kontrollpersonen. Die Verum-Patienten erhielten insgesamt vier subkutane (unter die Haut) Impfungen mit zwei verschiedenen Wirkstoff-Dosen von PD01A (15 und 75 Mikrogramm). Um die Sicherheit und Verträglichkeit zu bewerten, wurden die Patienten im Rahmen einer Versuchsreihe über mindestens 3,5 Jahre beobachtet.

Diese setzte sich aus insgesamt vier Phasen zusammen, in der Phase-1a-Studie (NCT1568099) erfolgten die Schutzimpfungen, Studiendauer 24 Wochen. Nach Abschluss wurden die Probanden in eine erweiterte Nachbeobachtung ohne weitere Impfungen aufgenommen (NCT01885494). In einer dritten sogenannten Phase-1b-Follow-up-Studie (NCT02216188) wurden Sicherheit und Verträglichkeit der ersten Auffrischungs-Impfung (Immun-Boost) bewertet. Ein Jahr danach erhielten die Studienteilnehmer einen zweiten Immun-Boost mit 75 Mikrogramm PD01A (NCT02618941) Die Ergebnisse der Phase 1-Studie zeigten, dass die Immunisierung mit PD01A bei wiederholter Verabreichung sicher ist und über einen längeren Zeitraum gut vertragen wurde. Mit Ausnahme der erwarteten lokalen Reaktionen an der Einstichstelle wurden die meisten anderen Nebenwirkungen nicht mit der Studienbehandlung in Zusammenhang gebracht. Kein Patient schied aufgrund von Nebenwirkungen aus der Studie aus. Die ersten drei Grundimmunisierungen führten bereits zu einem signifikanten Anstieg spezifischer Antikörper, wobei in Woche 12 ein maximaler Titer erreicht wurde. Darüber hinaus führten die Grund-Immunisierungen zu einem wesentlichen immunologischen Memory-Effekt (Bildung von immunologischen Gedächtniszellen). Dieser Effekt wird durch die Reaktivierung und Verstärkung der spezifischen Antikörperantwort nach den Booster-Immunisierungen belegt. Diese Booster-Immunisierungen führten des Weiteren zu einer bis zum Ende der Studie anhaltenden Immunantwort.

Obwohl die Studie nicht zur Bewertung der klinischen Wirksamkeit konzipiert wurde, fanden sich auch erste Hinweise zur klinischen Wirksamkeit. So zeigten sich die Beweglichkeit (Motorik), gemessen mit dem motorischen MDS-UPDRS-Score, über die gesamte Studiendauer stabil. Es gab also über diesen Zeitraum keine Verschlechterung der motorischen Funktionen.

Die Einzel-Studien wurden bei EudraCT registriert (2011-002650-31, 2013-001774-20, 2014-002489-54 und 2015-004854-16). Sie erfolgten monozentrisch, also in einem Zentrum (PROSENEX, Wien) und wurden von der Michael J. Fox-Stiftung unterstützt. Eine Phase 2-Studie bei Parkinson-Patienten im Frühstadium ist in Vorbereitung, abhängig von der weiteren Entwicklung der COVID-19-Situation.


SYMPATH – Projekt der EU
Im Rahmen eines von der Europäischen Kommission finanzierten Projekts SYMPATH erfolgte die Untersuchung eines zweiten Impfstoffs der Firma AFFiRiS, Affitope PD03A. Auch er zielt auf das kranke Alpha-Synuclein ab. Der Studienablauf erfolgte ähnlich PD01A. Einschluss von 36 Patienten, 12 Patienten mit 15 µg PD03A, 12 Patienten mit 75 µg PD03A und 12 Patienten mit Referenzsubstanz ohne Wirkstoff (Placebo). Studiendauer 52 Wochen, 4 Injektionen als Grundimmunisierung im 4-Wochen-Intervall, eine Booster-Injektion nach 36 Wochen. Die Studie erfolgte an zwei Standorten, Wien und Innsbruck (NCT02267434). Studienbeginn 2014.

Eingeschlossen in dieses Projekt war auch eine Studie mit MSA-Patienten (Multisystematrophie), einem atypischen Parkinson-Syndrom mit schweren autonomen Störungen und vermindertem Ansprechen auf die aktuell mögliche symptomatische Parkinson-Therapie. Die Ergebnisse der Studie wurden im September 2020 Movement Disorders Journal veröffentlicht. Auch bei MSA-Patienten waren die Impfstoffe sicher und verträglich, so dass weitere Untersuchungen der spezifischen aktiven Immuntherapie mit PD01A und PD03A bei MSA-Patienten vorgeschlagen werden. SYMPATH wurde von der Europäischen Union mit rund sechs Millionen Euro gefördert (FP7-HEALTH-2013-INNOVATION-1 project; N° HEALTH-F4-2013-602999).



Quellen:

https://www.dgap.de/dgap/News/corporate/the-lancet-neurology-veroeffentlicht-positive-ergebnisse-der-phase-studie-von-affiris-mit-pda-bei-parkinsonpatienten/?newsID=1353425 

Volc D, Poewe W, Kutzelnigg A.…Medori R. ASafety and immunogenicity of the α-synuclein active immunotherapeutic PD01A in patients with Parkinson's disease: a randomised, single-blinded, phase 1 trial. https://doi.org/10.1016/S1474-4422(20)30136-8 Meissner W, Pavy-Le Traon A, Foubert-Samier A… Rascol O. Phase 1 Randomized Trial of Specific Active α‐Synuclein Immunotherapies PD01A and PD03A in Multiple System Atrophy. https://doi.org/10.1002/mds.28218

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